近日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，批准公司自主研发的人表皮生长因子1/2/4(HER1/HER2/HER4)靶向药物吡咯替尼（艾瑞妮®）联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，这是中国首个获批的受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合大分子抗体药物用于治疗晚期乳腺癌的双靶组合，为晚期乳腺癌患者带来用药新选择。此次获批的适应症为本品与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。 本次适应症获批上市，是基于一项随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究（PHILA研究，研究编号HR-BLTN-III-MBC-C）。研究结果表明[1]，对于晚期阶段未接受过任何抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者，接受马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗，具有显著的无进展生存期（PFS）获益和可耐受的安全性，主要终点为研究者评估PFS，中位值达到24.3个月，为目前经III期试验证实的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗最长PFS获益组合。 大小分子联合获益显著HER2阳性乳腺癌治疗取得突破进展 本次吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗适应症的获批，是基于PHILA研究取得的突破结果。该研究成果在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行口头报告[1]，受到广大专家学者密切关注。 PHILA研究是一项评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的III期临床研究，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士担任主要研究者，全国40家中心共同参与，共入组590例受试者。2022年8月，该研究完成主要研究终点PFS的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）判定主要终点期中分析结果达到方案预设的优效标准。 研究结果显示[1]，主要研究终点：研究者评估的中位PFS试验组达到24.3个月（对照组10.4个月，HR=0.41）；次要研究终点：独立评审委员会评估的中位PFS试验组达33.0个月（对照组10.4个月，HR=0.35)，试验组和对照组的ORR分别为82.8%和70.6%、中位DoR分别为25.9个月和9.5个月。亚组分析中曲妥珠单抗经治亚组中位PFS尚未达到（对照组9.3个月，HR=0.23），显示出吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的（以下简称PyHT）方案对于曲妥珠单抗经治患者的优异疗效。安全性方面，研究的总体耐受性良好，不良反应可控，总体安全性数据与研究药物的已知安全性特征一致，未发现新的安全信号。 PHILA研究的积极结果，证实了“TKI联合大分子抗体药物”双靶组合一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有显著的临床获益和可耐受的安全性。 2022年9月，PHILA研究一经公布，同年《?中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》（PyHT为IB级推荐方案）和《?中国抗癌协会诊治指南与规范（?2022年精要版）》（PyHT为“考虑”方案）均将PyHT方案纳入HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗推荐。2023年4月公布的更新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》中，已将该方案作为HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗敏感的I级推荐（2A）。 乳腺癌治疗负担沉重临床需求亟待满足 乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一。统计数据表明[2]，2020年全球新确诊的女性乳腺癌发病人数约有226.1万例，占女性所有新发恶性肿瘤病例的24.5%。根据2022年国家癌症中心（NCC）发布的统计数据[3]，乳腺癌已成为中国发病率第一、女性恶性肿瘤死亡率第五的恶性肿瘤，是15-59岁和60+岁中国女性群体中最常见的恶性肿瘤之一；近年来乳腺癌的发病率、死亡率在中国均呈现持续上升趋势，2000-2016年乳腺癌发病率以每年3.0%的趋势增长，死亡率以每年1%的趋势增长。且近30-50%患者治疗后会出现复发或转移。 HER2分子是乳腺癌预后较差的独立预测因子，HER2阳性乳腺癌大约占20-25%[4]，且药物选择性单一，临床应用中存在着巨大未被满足的临床需求。 恒瑞医药积极推进吡咯替尼等创新药发挥更大价值惠及更多患者 吡咯替尼是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的口服HER1/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂，是中国首个自主研发HER1/HER2/HER4靶向药物。 作为一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，吡咯替尼通过阻止肿瘤细胞内表皮生长因子（EGFR）和HER2的同源和异源二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。 2018年，吡咯替尼凭借II期临床研究数据获附条件批准上市，并于2019年被纳入国家医保。2020年，吡咯替尼凭借两项重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得国家药监局完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的治疗。2022年，吡咯替尼获批第二个适应症，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。 多年来，恒瑞医药深刻关注中国乳腺癌领域的治疗现状，持续探索更多乳腺癌治疗方案。除吡咯替尼外，公司目前还有多个创新药产品布局乳腺癌治疗领域，覆盖了多种乳腺癌亚型和不同作用机制的药物，涉及从晚期二线、晚期一线、新辅助/辅助各疾病阶段适应症人群。 目前，恒瑞医药包括吡咯替尼在内已有12个自研创新药获批。公司引进的1类新药林普利塞也已获批上市。公司另有80多个自主创新产品正在临床开发，260多项临床试验在国内外开展，并建立起一批具有自主知识产权、国际领先的新技术平台，为不断产出创新成果提供强大基础保障。 未来，恒瑞医药将始终秉持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，深入实施科技创新和国际化双轮驱动战略，专注医药创新，深耕健康事业，努力研制更多好药、新药，更好地服务广大患者。 参考文献： [1]. Xu, B., et al. Pyrotinb or placebo in combination with transtuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer(PHLIA): a randomized phase 3 trial. ESMO, 2022. LBA19 [2]. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021 [3]. Zheng R et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, 2022;2:1-9. [4]. 2022 NCCN guideline-Breast Cancer
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